REVISTA ESPAÑOLA DE

Vol. 36, n.º 4, 200
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ARTÍCULO
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Carcinoma papilar de la glándula tiroides
Problemas en el diagnóstico y controversias

José Cameselle Teijeiro1, Manuel Sobrinho-Simoes2

1 Departamento de Anatomía Patológica, Hospital Clínico Universitario, Universidad de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, España, apjocame@usc.es
2 Departamento de Patología, Facultad de Medicina de Oporto e Instituto de Patología Molecular e Inmunología de la Universidad de Oporto (IPATIMUP), Oporto, Portugal, sobrinho.simoes@ipatimup.pt

   

RESUMEN

Debido al uso generalizado de la citología por punción-aspiración con aguja fina, cada vez es más frecuente encontrar nódulos tiroideos con algunas características morfológicas de carcinoma papilar cuyo diagnóstico es un problema difícil. En este artículo se revisan los criterios diagnósticos de este tipo histológico de carcinoma bien diferenciado. Se discute el diagnóstico diferencial con el adenoma folicular con hiperplasia papilar y se abordan aspectos controvertidos en relación con el diagnóstico de la variante folicular, con énfasis en las formas no invasivas. También se consideran la variante sólida, la variante cribiforme-morular –incluyendo el carcinoma tiroideo asociado a poliposis adenomatosa familiar y algunas neoplasias relacionadas tales como los tumores trabeculares hialinizantes y los tumores híbridos.

Palabras clave: carcinoma papilar, variante folicular, variante cribiforme-morular, variante sólida, tumor híbrido, tumor trabecular hialinizante.

  

Papillary Carcinoma: Diagnostic Problems and Controversy

SUMMARY

Due to a more widespread use of fine-needle aspiration cytology it is becoming more and more frequent to find thyroid nodules with some morphological features of papillary carcinoma that are difficult to diagnose. Here we review the diagnostic criteria of this histological type of well-differentiated carcinoma. We discuss the differential diagnoses considering the difficulties occasionally raised by follicular adenoma with papillary hyperplasia, as well as the controversial aspects related with the encapsulated follicular variant of papillary carcinoma. We also review the solid variant and the cribriform-morular variant –including thyroid carcinoma associated to familial adenomatous polyposis. This discussion is followed by a brief description of some closely related neoplasms such as hybrid tumours and hyalinizing trabecular tumours.

Key words: papillary carcinoma, follicular variant, cribriform-morular variant, solid variant, hybrid tumours, hyalinizing trabecular tumours.


INTRODUCCIÓN

El carcinoma papilar (CP) de la glándula tiroides ha sido definido por la OMS como un «tumor maligno epitelial que evidencia diferenciación de célula folicular, típicamente con estructuras papilares y foliculares así como cambios nucleares característicos (aspecto esmerilado, pálido y/o vacío, tamaño grande, contorno irregular, hendiduras profundas, nucleolo pequeño y pseudoinclusiones)» (1,2). La clave para su diagnóstico la constituyen las características nucleares, mientras que la presencia de invasión vascular o capsular, no constituye un requisito necesario (1-5). Las características nucleares se han convertido en el equivalente de las papilas en el diagnóstico del CP y los tumores que en el pasado se designaban como «carcinoma mixto papilar-folicular» deben ser reclasificados como CP (2).

El verdadero adenoma papilar (adenoma folicular con hiperplasia papilar o variante papilar de adenoma folicular) es un tumor benigno encapsulado y parcialmente quístico que aparece fundamentalmente en niños y adolescentes (4,6,7). Histológicamente muestra papilas y folículos pero los núcleos son redondos y de situación basal y por definición las características nucleares del CP están ausentes (fig. 1). También suele acompañarse de depósitos de hemosiderina en el citoplasma del epitelio folicular.

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Fig. 1.
Adenoma papilar (adenoma folicular con hiperplasia papilar). Como se aprecia en el recuadro, los núcleos carecen de las características del carcinoma papilar.

Aunque si se exceptúa la variante folicular difusa (o multinodular) de CP (8), el diagnóstico de las formas invasivas del CP no suele representar un problema, existe en la actualidad el temor a pasar por alto un tumor maligno y una tendencia a «sobrediagnosticar» la variante folicular de carcinoma papilar y sobre todo las formas bien delimitadas y encapsuladas (Tumor de Lindsay) (4,9). Chan (10) ha insistido recientemente en la necesidad de aplicar criterios estrictos a la hora de diagnosticar la variante folicular encapsulada del CP debido a que aún en el caso de equivocarse y diagnosticar como adenoma a esta variante de CP, la simple excisión de la lesión es ya curativa, mientras que un falso diagnóstico de malignidad dará lugar a una tiroidectomía, a tratamiento con I-131 y a un trauma psicológico innecesario. Sin embargo, debido a las presiones legales y de endocrinólogos y cirujanos, cada vez con mayor frecuencia, los extendidos procedentes de la punción aspiración con aguja fina (PAAF) de lesiones tiroideas con datos citológicos mínimos o focales de PC se diagnostican como atípicos o sospechosos; por lo que es más frecuente encontrar nódulos tiroideos con algunas características morfológicas de CP, de manera focal o difusa, pero no totalmente establecidas, que constituyen un dificultad diagnóstica seria. Aunque menos del 1% de los enfermos con la variante folicular encapsulada de CP fallecen a causa del tumor, más del 25% tienen metástasis a ganglios linfáticos regionales (10) y esta variante puede presentarse en ocasiones como una enfermedad metastásica de primario oculto (11). También se han descrito metástasis en la variante macrofolicular de CP, la cual tiene un patrón arquitectural que imita a un nódulo hiperplásico o a un adenoma de tipo macrofolicular (12). Por ello el patólogo tampoco puede elevar el umbral de los requisitos diagnósticos y dejar de diagnosticar estas lesiones.

En un intento por solucionar el problema Renshaw y Gould (13) propusieron la realización de estudios que documentasen la variabilidad entre observadores expertos al diagnosticar estas lesiones, los cuales podrían ser utilizados como un argumento defensivo en el caso de una segunda opinión discrepante. Uno de estos estudios acaba de ser publicado y confirmó tanto la variabilidad en el diagnóstico realizado por diferentes expertos en patología tiroidea, como la dificultad para definir de manera precisa el tipo de aclaramiento nuclear diagnóstico de CP (14). Otra propuesta de Renshaw y Gould fue la de una conferencia de consenso para intentar definir los criterios mínimos para el diagnóstico de la variante folicular de CP (13). En un enfoque práctico, el grupo de patólogos de Chernobil (15) han propuesto las categorías de tumor bien diferenciado de potencial maligno incierto para designar aquellos tumores encapsulados que tienen sólo mínimos cambios nucleares de los que se ven en el CP típico, y de carcinoma bien diferenciado, sin otra especificación para aquellos tumores con invasión capsular y/o vascular que tengan también cambios nucleares no concluyentes de CP.

En este trabajo se evalúan algunos problemas relacionados con el diagnóstico de del CP, con énfasis en las variantes de patrón folicular. Se revisan también algunos subtipos de CP descritos recientemente y los tumores de tipo trabecular hialinizante, los cuales son considerados por algunos investigadores como una forma de CP.

  

VARIANTES FOLICULARES DE CARCINOMA PAPILAR

Con independencia del pragmatismo de Williams et al (15) el patólogo debe intentar en la medida de lo posible el diagnóstico de la variante folicular del CP (fig. 2), a causa del diferente comportamiento clínico, biológico y las distintas alteraciones moleculares que caracterizan al CP en comparación con el carcinoma folicular. Así por ejemplo, mientras que los reordenamientos RET/PTC aparecen en cerca del 65% de los CP de la población general (16-18), los reordenamientos PAX8-PPARg se detectan en cerca del 55% de los carcinomas foliculares y 10% de los adenomas foliculares, pero no se observaron en los CP ni en los tumores de células de Hürthle (19,20). Además, el CP es más frecuente en pacientes con historia de exposición a radiación ionizante en los cuales el porcentaje de reordenamientos RET/PTC es superior al 87% (16). Por otra parte, existe una asociación entre radiación, reordenamiento RET/PTC3 y la variante sólida de CP (21,22), así como entre el reordenamiento RET/PTC1 y los carcinomas de pequeño tamaño con patrón de crecimiento papilar (fenotipo «bonsai») (23). Recientemente se ha sugerido que la mutación BRAF(V599E) está asociada al carcinoma papilar como un evento etiopatogénico alternativo al reordenamiento RET/PTC (24,25).

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Fig. 2.
Variante folicular de carcinoma papilar.

Baloch y LiVolsi (26) han propuesto la designación de tumores híbridos para algunos de estos tumores que combinan características clinicopatológicas de carcinoma folicular y de CP. Aunque no se puede excluir la existencia de verdaderos carcinomas híbridos, en nuestra opinión esta terminología es desafortunada ya que las vías moleculares de transformación de las neoplasias foliculares y del CP son diferentes, y la situación se corresponde más con nuestra incapacidad para clasificar a estas lesiones que una bona fide neoplasia híbrida. Desde el punto de vista práctico, la terminología propuesta por grupo de Chernobil (15) parece suficiente para clasificar estas lesiones mientras que otros estudios no aporten nueva información (27).

Desafortunadamente, el análisis molecular no puede ser utilizado como ayuda para el diagnóstico de la variante folicular del CP debido a que la traslocación RET/PTC: a) ocurre en aproximadamente dos tercios de los CP (16,17), b) se ha encontrado, aunque por un solo grupo de investigadores, en tumores benignos y malignos de células de Hürthle con independencia de las características nucleares (28), y c) también se ha descrito en procesos no neoplásicos (18,29). La utilización de lectinas (30) o de marcadores inmunohistoquímicos tales como citoqueratinas de alto peso molecular, citoqueratina 19, vimentina, involucrina, HBME1, CD57 (Leu 7), CD15 (LeuM1), CD44, S100, antígenos relacionados con los grupos sanguíneos y de galectinas, que se expresan con mayor frecuencia en los CP, tampoco es por ahora efectiva en el diagnóstico diferencial de casos concretos debido a que incluso en CP típicos su expresión puede ser focal o negativa. (10,31-35). Tampoco el estudio inmunohistoquímico de la expresión del PPARg ha resultado útil para distinguir las neoplasias foliculares de la variante folicular de carcinoma papilar (35). Por ello, el diagnóstico del CP es un todavía puramente morfológico y por tanto subjetivo. Para hacer el diagnóstico de la variante folicular de CP, los cambios nucleares deben ser generalizados y no focales, los núcleos deben ser claros, vacíos, con hendiduras, amontonados por la pérdida de la polaridad alrededor del folículo y preferiblemente con alguna pseudoinclusión. La presencia de folículos alargados, coloide oscuro, papilas abortivas o bien formadas, cuerpos de psammoma, histiocitos multinucleados y focos de infiltración favorecen el diagnóstico de CP. El reconocimiento de las características nucleares del CP exige excluir el aclaramiento artefactual, que por defecto de fijación, se produce en la porción central algunas neoplasias foliculares y el artefacto de burbuja, también por fijación inadecuada, que simula una pseudoinclusión pero carece de verdadera membrana nuclear delimitante (4). La comparación de las características nucleares de las células neoplásicas con las del tejido tiroideo adyacente suelen ayudar a la valoración y mientras que la transición brusca sugiere carcinoma, la transición gradual indica benignidad. En raras ocasiones puede aparecer un CP en un adenoma folicular como una masa que crece bien delimitada de las áreas no atípicas (3,4). Sin embargo, no existe ningún dato morfológico aislado que sea patognomónico de CP, por lo que Chan (10) ha propuesto una serie de criterios «mayores» y «menores» que permitirían el diagnóstico de la variante folicular encapsulada de CP (tabla 1).

La variante macrofolicular de CP ha sido definida como una neoplasia encapsulada cuyas células tienen características nucleares de CP y un patrón de crecimiento macrofolicular que ocupa más del 50% del área tumoral. Debido a su apariencia microscópica, esta forma de CP, de pronóstico excelente, puede ser confundida un nódulo hiperplásico con macrofolículos rellenos de coloide (12).

La variante folicular difusa (o multinodular) ha sido caracterizada como una forma invasiva de CP que afecta masivamente a un lóbulo o a toda la glándula (8,36,37). Ocurre casi exclusivamente en mujeres jóvenes, con un patrón de crecimiento difuso o multinodular que simula clínica y macroscópicamente un bocio multinodular hiperplásico. Histológicamente, los nódulos tienen un borde de crecimiento expansivo y generalmente carecen de cápsula bien definida. Aunque no hay una buena delimitación entre el tumor y el parénquima adyacente, las células tienen características nucleares típicas de CP clásico (fig. 3). La mayoría de los nódulos están constituidos por microfolículos o trabéculas y también se observan folículos de tamaño medio y macrofolículos. Se trata de una forma agresiva de CP que muestra invasión vascular en el 80% de los casos, metástasis ganglionar también en el 80% y extensión extraglandular en el 70% de los enfermos. En esta variante se ha encontrado una mayor inmunoexpresión del receptor-activador del plasminógeno tipo-uroquinasa (uPA-R) y Sialyl Lewis X que podría estar relacionada con la invasividad de este subtipo tumoral (8).

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Fig. 3.
A) Variante folicular difusa de carcinoma papilar. B) Como puede apreciarse a mayor aumento, las características nucleares son típicas de carcinoma papilar.

  

ADENOMA TRABECULAR HIALINIZANTE Y CARCINOMA PAPILAR

El adenoma trabecular hialinizante (ATH) es una neoplasia de células foliculares cuyos núcleos son indistinguibles de los del CP (fig. 4A). Es una forma infrecuente de adenoma que tiene un patrón de crecimiento característico de tipo trabecular y/o «zellballen» en un estroma hialinizado que simula amiloide (38,39). Las células son alargadas y se disponen perpendiculares al eje mayor de la trabécula con los núcleos a diferentes niveles. Su apariencia histológica peculiar hace necesario el estudio inmunohistoquímico para su diferenciación del paraganglioma y de algunos carcinomas medulares. El ATH es positivo para tiroglobulina y aunque ocasionalmente hay coexpresión de somatostatina y/o neurotensina, no se ha observado immunorreactividad para calcitonina, péptido del gen relacionado con la calcitonina ni para cromogranina (40). Desde su descripción en 1987, se ha descrito su contrapartida maligna, el carcinoma trabecular hialinizante, con capacidad para la invasión local y las metástasis, por lo que ambas neoplasias se han incluido ahora en el grupo denominado tumores trabeculares hialinizantes (TTHs) (40,41).

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Fig. 4.
Adenoma trabecular hialinizante. B) Intensa inmunorreactividad de membrana y citoplasmática para MIB-1.

Los TTHs comparten con el CP numerosas características morfológicas que incluyen tanto las rasgos nucleares como la presencia de cuerpos de psammoma (38-40). Se han descrito casos de CP y tumor trabecular hialinizante coexistiendo en la misma glándula tiroides (42,43), de CP con áreas de tipo ATH (43) y casos de microcarcinoma papilar en el seno de ATH (41). Muchos TTTs ocurren en glándulas con tiroiditis de Hashimoto, un antecedente frecuente también en el CP (38,39,42-44). También se ha descrito la existencia de un patrón de crecimiento de tipo ATH focal en la variante cribiforme-morular de CP (45). Por todo ello y dado que los TTHs y los carcinomas papilares comparten también un patrón anómalo de distribución intra y extracelular del material de la membrana basal (46) y el perfil de inmunoexpresión para citoqueratinas (47,48) y galectina-3 (34), diversos investigadores han propuesto que se trata de dos tipos de neoplasias relacionadas y que los TTHs pueden representar una variante de CP (46-48). Otros investigadores (49,50), en base a la presencia de cuerpos amarillos intracitoplasmaticos, y su exclusiva (dentro de la glándula tiroides) inmunopositividad citoplasmática y de membrana para el anticuerpo MIB-1(fig. 4B), apoyan la idea de que el ATH es una entidad clinicopatológica diferente del CP. Por otra parte, la descripción más reciente de reordenamientos RET/PTC, considerados específicos del CP, en TTHs ha sido presentada como una prueba de que estos tumores representan una variante morfológica de CP (44,51). Sin embargo, debido a que estos reordenamentos también se han descrito en condiciones no neoplásicas tales como la tiroiditis de Hashimoto (18,27), la controversia se mantiene. Nosotros no hemos encontrado mutaciones del gen APC al examinar una serie de 8 TTHs (52). El carcinoma trabecular hialinizante descrito en una paciente con poliposis adenomatosa familiar (39) y recogido en la serie de Cetta et al (53) representa, en nuestra opinión, un CP de la variante cribiforme-morular. Con independencia de si los TTHs son una forma de CP, no se ha descrito ningún ATH que se haya comportado de forma maligna (54) por lo que parece razonable considerar a los TTHs como una categoría histológica y diferenciar las formas benignas (adenoma trabecular hialinizante) de las malignas (carcinoma trabecular hialinizante), en base a los criterios tradicionales aplicables a las otras neoplasias foliculares (54).

  

VARIANTE SÓLIDA DE CARCINOMA PAPILAR

La variante sólida ha sido propuesta como una forma de CP dotada de una ligera mayor frecuencia de metástasis a distancia y un pronóstico menos favorable que el CP clásico (55). Esta variante ha sido caracterizada como una neoplasia que tiene un patrón de crecimiento sólido/trabecular/insular en >70% del nódulo tumoral primario, conserva las características citológicas de CP y no muestra focos de necrosis (55). Debido a que la variante sólida de CP tiene un pronóstico sólo ligeramente menos favorable que el CP clásico, con una tasa de supervivencia a los diez años del 90%, es muy importante distinguirla de los carcinomas tiroideos pobremente diferenciados (56). A diferencia del carcinoma pobremente diferenciado la variante sólida de CP conserva las características nucleares del CP clásico, no muestra focos de necrosis, tiene mínima o nula actividad mitósica, y carece de mutaciones de p53.

  

VARIANTE CRIBIFORME-MORULAR DE CARCINOMA PAPILAR

Aunque el gen APC no está implicado en la tumorigénesis de los carcinomas papilares habituales de la glándula tiroides (57,58), los pacientes con poliposis adenomatosa familiar (FAP) tienen una predisposición a sufrir tumores tiroideos, además de pólipos intestinales y otras alteraciones (59-61). En 1994, Harach et al (62) caracterizaron el carcinoma tiroideo que aparece en los pacientes con FAP como un tumor peculiar, con características histológicas específicas, lo que ha sido confirmado por otros grupos (55-57). Otros investigadores confirmaron que se trata de una forma de CP (60,63). Por otra parte, también se ha descrito la existencia de casos esporádicos de carcinomas tiroideos indistinguibles histológicamente de los que aparecen en pacientes con FAP, que han sido denominados variante cribiforme-morular de CP (45,64). Esta variante se caracteriza histológicamente por un patrón de crecimiento complejo en el que se entremezclan áreas de tipo cribiforme, folicular, papilar, trabecular y sólido con mórulas de apariencia escamoide (fig. 5A). Las áreas trabeculares son reminiscentes del ATH (fig. 5B) y las células de las áreas morulares tienen núcleos ricos en biotina con un peculiar aclaramiento de la cromatina. Las células tumorales son cuboidales o altas, con pseudoestratificación nuclear, citoplasma abundante eosinófilo a oxifílico y núcleos hipercromáticos o indistinguibles del CP típico. En la punción-aspiración, las extensiones de esta variante muestran, además de las características citológicas típicas del CP clásico, grupos y placas arremolinadas de células fusiformes con amplio citoplasma, dispuestas en un patrón papilar, folicular y sólido (64,65). La existencia de este subtipo cribiforme-morular como una forma esporádica del carcinoma tiroideo asociado a FAP y su relación con mutación somática del gen APC ha sido confirmada recientemente (64). En estos tumores también se han encontrado mutaciones del gen de la b-catenina así como alteraciones la expresión de su proteína (66). La variante cribiforme-morular predomina en mujeres jóvenes, pero mientras que en su forma esporádica se presenta como un nódulo bien delimitado, los casos asociados a FAP son a menudo multicéntricos debido a diferentes mutaciones somáticas añadidas a la mutación germinal (60). A causa de que su comportamiento biológico es similar al del CP clásico, es importante distinguir esta variante de otras formas agresivas de carcinoma tiroideo como la variante de células altas del CP, el carcinoma de células columnares, o el carcinoma pobremente diferenciado (45,64).

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Fig. 5.
A) Variante cribiforme-morular de carcinoma papilar. B) En las áreas de patrón de crecimiento trabecular esta neoplasia es indistinguible del adenoma trabecular hialinizante.

  

AGRADECIMIENTOS

Trabajo realizado con ayuda de la Xunta de Galicia (Proyecto n.º PGIDT03PXI91801PR).

  

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